PENDAHULUAN
Obat tidak dapat dipisahkan dan hidup manusia sejak jaman nenek-moyang sampai jaman modern di masa yang akan datang. Karena obat, maka banyak penderitaan umat manusia dapat dikurangi, dicegah, bahkan dapat ditiadakan. Rasa nyeri pada operasi dapat dihilangkan dengan anestesi dan analgetika. Berbagai penyakit infeksi dapat dilawan dengan antibiotika. Pasien dengan hipertensi dapat ditolong dengan berbagai obat antihipertensi, seperti betabloker, diuretika, antagonis kalsium dan ACE-inhibitor. Tukak lambung dan tukak duodenum yang dahulu (sebelum 1976) dapat menimbulkan berbagai komplikasi dan membutuhkan pengobatan lama, sekarang dengan omepra- zol, amoksisilin atau kiaritromisin dan metronidazol dapat di- sembuhkan dalam satu minggu. Ratusan obat telah ditemukan dan memperkaya formu- larium dan pilihan para dokter dalam usaha mengurangi penderitaan orang sakit. Tetapi masih banyak penyakit yang masih belurn dapat diberantas. Penyakit kanker, HIV, athero- skierosis pembuluh darah jantung maupun otak sampai sekarang masih menjadi momok dunia modern, Proses penuaan dengan segala akibatnya, seperti osteoporosis, kegagalan fungsi berba- gai organ dan penyakit Alzheimer sampai sekarang tidak ada obatnya. Berbagai penyakit bawaan/genetik seperti Thalasemia, Sindrom Down dan berbagai penyakit kejiwaan tidak ada obat- nya. Banyak tantangan yang masih dihadapi dunia kedokteran pada umumnya dan dunia farmasi khususnya untuk dapat meng- atasi berbagai macam penyakit. Dalam makalah ini saya ingin meinbahas proses penemuan obat baru. OIeh para pembicara lain akan dibahas teknologi penemuan obat baru high throughput screen dan "combinatorial chemistry" yang saya kira akan mempunyai dampak cukup besar dalam proses pénemuan obat baru. Dengan cara ini, yang baru dikembangkan beberapa tahun terakhir, maka proses men- can molekul bioaktif dapat dipercepat. Glaxo mengumumkan bahwa mereka sekarang mampu mensknin puluhan ribu zat kimia per hari. Dengan demikian maka dalam tahun-tahun yang akan datang kecepatan penemuan obat baru akan sangat bertambah. Karena Indonesia memiliki keanekaragaman hayati sangat besar maka kita perlu menguasai teknologi HTS sehingga di tahun-tahun yang akan datang juga dapat ikut berbicara dalam kancah penemuan obat baru. Singapore sudah mempunyai unit peneinuan obat baru dan sumber alam. Mereka telah mendapatkan sumbangan 50 juta US$ dari Glaxo untuk melakukan penelitian berbagai tanaman obat. Institute of Cellular and Molecular Biology merupakan lembaga penelitian bertaraf internasional dengan puluhan peneliti tamu ternama dunia. Dengan mengundang peneliti bertaraf internasional maka dengan cepat akan terjadi alih teknologi dan alih budaya penelitian yang di4ndonesia masih merupakan komoditi sangat langka. Lembaga Eykman akan mengembangkan unit high throughput screen dan Kalbe Farma sedang mempelajari sebaiknya memfokuskan kepada HTS dalam kelas terapeutik yang mana. Supaya secepatnya dapat menghasilkan suatu pro- duk yang mempunyai nilai tambah cukup besar dan mengingat keterbatasan peneliti berpengalaman dan sumber dana maka perlu diadakan koordinasi dan kerjasama yang baik antara Lembaga Penelitian Pemerintah, Laboratorium Universitas dan Laboratorium Penelitian Industri.
PROSES PENEMUAN OBAT BARU
Sejak umat manusia diciptakan dan mulai mengembangkan kemampuan menulis maka ditemukan berbagai catatan mengenai cara-cara pengobatan dengan tumbuh-tumbuhan, mineral dan berbagai organ binatang. Buku tertua ialah Huang Ti Nei Ching Su Wen, (The Yellow Emperor’s Medicine), yang ditulis lebih dari 4000 tahun yang lalu (2697 Sebelum Masehi)1. Mesir, India dan Yunani juga telah menggunakan berbagai tanaman untuk peng- obatan dan mengembangkan berbagai teori mengena sebab penyakit dan cara-cara untuk mengatasinya. Dunia pengobatan modern berkembang dan berbagai teori yang telah dikemukakan oleh Hippocrates, Bapak Dunia Kedokteran Modern, yang kemudian dikembangkan lebih lanjut oleh para ahli dari Eropa sejak abad ke-16 terus sampai sekarang. Dengan mempelajari pengobatan tradisional telah ditemukan berbagai obat, seperti digitalis, ephedrine, curare, cocain, morfin, fisostigmin dan lain sebagainya. Tetapi sejak observasi Paul Ehrlich pada akhir abad ke-19 bahwa berbagai zat warna mem- pünyai afinitas selektif terhadap berbagai jaringan dan usahanya melakukan skrining berbagai zat kimia terhadap kuman sifilis dan penemuannya bahwa Salvarsan dapat membunuh kuman sifihis, maka terjadilah revolusi dalam dunia farmasi. Paul Her- lichmelalui hipotesanya bahwa semua obat harus bergabung dengan suatu )reseptor, baru terjadi efek yang diinginkan, me- nyebabkan perubahan cara berpikir dunia kedokteran. Karena jasa-jasanya inilah maka Paul Ehrlich sering disebut sebagai Father of Pharmacotherapy. Dengan teori Magic Bullets, maka molekul obat dapat disamakan seperti peluru, atau lebih baik sebagai roket, yang setelah ditembakkan mencari mangsanya atau reséptor dan menimbulkan efeknya. Dengan penemuan Salvarsan melalui sknining berbagai zat kimia maka industri farmasi mulai mencari berbagai molekul obat melalui cara ini. Lahirlah industri farmasi seperti Bayer, Hoechst, Sandoz dan sebagainya yang tadinya merupakan industri kimia. Ratusan obat telah ditemukan melalui proses skrining yang biasanya dilakukan secara acak. Setelab ditemukan molekul obat yang mempunyai efek farmakologi tertentu, (lead compound) maka dilakukan SAR, Structure Activity Relationship studies. Tujuannya ialah untuk menemukan zat kimia dengan efek far- makologi tinggi dan efek toksik rendah. Cara lain yang juga telah menghasilkan penemuan berbagai obat ialah secara kebetulan (serendipity). Penisilin telah ditemukan secara kebetulan oleh Fleming sewaktu ia sedang melakukan penelitian mengenai berbagai vanan kuman Staphylococcus pada tahun 1928, di laboratorium Rumah Sakit St. Mary di London. Secara kebetulan ia melihat bahwa dalam salah satu petri ada bercak jemih di mana Staphylococcus tidak tumbuh. Obsevasi kebetulan inilah yang kemudian menghasilkan pe- nisilin. Mengapa? Karena otak Fleming setelah observasi bercak jernih itu mulai bekerja dan bertanya. Apakah yang menyebabkan kuman Staphylococcus tidak tumbuh di tempat itu ? Kalau yang mengobservasi bercak jernih itu bukan seorang yang terlatih maka tidak akan timbul pertanyaan yang kemudian disusul oleh tindak lanjutan, ialah mengambil sampel dan tempat jernih itu dan membiakkannya lebih lanjut. Dengan demikian ditemukanlah bahwa lisis Staphylococcus disebabkan jamur Penicillium. Tetapi baru tahun 1941, tigabelas tahun kemudian, dihasilkan cukup banyak zat penisilin untuk dicobakan pada seorang polisi dengan infeksi campuran Staphylococcus dan Streptococcus, dengan hasil yang sangat menakjubkan(2). Cara baru yang sedang banyak dibahas untuk menemukan molekul obat baru ialah yang disebut high throughput screen. Cara ini pada dasarnya ialah otomatisasi proses skrining se- hingga menjadi sangat efisien. Dikombinasi dengan penyediaan ekstrak oleh kimia medisinal dan kimia kombinatorial maka HTS akan mampu menghasilkan lead compounds dengan cepat dan efisien. Dengan demikian maka dapat diharapkan bahwa dalam tahun-tahun yang akan datang puluhan obat baru akan dihasilkan oleh cara ini. Penelitian lain yang akan mempunyai dampak cukup besar terhadap dunia pengobatan ialah proyek Penelitian Genom Manusia. Pada akhir abad-20, empat tahun lagi, diharapkan seluruh genom manusia telah selesai diteliti. Kita akan mempu- nyai peta genom manusia dan berbagai penyakit herediter akan diketahui dasar genetiknya. Bilamana hal ini telah dicapai maka kita akan masuki fase cara pengobatan baru, Terapi Gen. Cara penemuan obat yang diidam-idamkan ialah Rational Structure Based Drug Design atau Computer Ass isted Drug Design. Cara ini akan dimungkinkan bila struktur molékul resep- tor telah diketahui secara tiga dimensi dan kita mengetahui cara kerjanya obat pada taraf molekul, cara bergabungnya dan peran berbagai kekuatan fisik dan kimia terhadap penggabungan kompleks reseptor-agonis. Mengingat keterbatasan kemampuan kita untuk dapat mengukur dan melihat pada taraf nanomter maka pembuatan molekul obat secara rasional masih akan membutuhkan beberapa puluh tahun.
Sejak umat manusia diciptakan dan mulai mengembangkan kemampuan menulis maka ditemukan berbagai catatan mengenai cara-cara pengobatan dengan tumbuh-tumbuhan, mineral dan berbagai organ binatang. Buku tertua ialah Huang Ti Nei Ching Su Wen, (The Yellow Emperor’s Medicine), yang ditulis lebih dari 4000 tahun yang lalu (2697 Sebelum Masehi)1. Mesir, India dan Yunani juga telah menggunakan berbagai tanaman untuk peng- obatan dan mengembangkan berbagai teori mengena sebab penyakit dan cara-cara untuk mengatasinya. Dunia pengobatan modern berkembang dan berbagai teori yang telah dikemukakan oleh Hippocrates, Bapak Dunia Kedokteran Modern, yang kemudian dikembangkan lebih lanjut oleh para ahli dari Eropa sejak abad ke-16 terus sampai sekarang. Dengan mempelajari pengobatan tradisional telah ditemukan berbagai obat, seperti digitalis, ephedrine, curare, cocain, morfin, fisostigmin dan lain sebagainya. Tetapi sejak observasi Paul Ehrlich pada akhir abad ke-19 bahwa berbagai zat warna mem- pünyai afinitas selektif terhadap berbagai jaringan dan usahanya melakukan skrining berbagai zat kimia terhadap kuman sifilis dan penemuannya bahwa Salvarsan dapat membunuh kuman sifihis, maka terjadilah revolusi dalam dunia farmasi. Paul Her- lichmelalui hipotesanya bahwa semua obat harus bergabung dengan suatu )reseptor, baru terjadi efek yang diinginkan, me- nyebabkan perubahan cara berpikir dunia kedokteran. Karena jasa-jasanya inilah maka Paul Ehrlich sering disebut sebagai Father of Pharmacotherapy. Dengan teori Magic Bullets, maka molekul obat dapat disamakan seperti peluru, atau lebih baik sebagai roket, yang setelah ditembakkan mencari mangsanya atau reséptor dan menimbulkan efeknya. Dengan penemuan Salvarsan melalui sknining berbagai zat kimia maka industri farmasi mulai mencari berbagai molekul obat melalui cara ini. Lahirlah industri farmasi seperti Bayer, Hoechst, Sandoz dan sebagainya yang tadinya merupakan industri kimia. Ratusan obat telah ditemukan melalui proses skrining yang biasanya dilakukan secara acak. Setelab ditemukan molekul obat yang mempunyai efek farmakologi tertentu, (lead compound) maka dilakukan SAR, Structure Activity Relationship studies. Tujuannya ialah untuk menemukan zat kimia dengan efek far- makologi tinggi dan efek toksik rendah. Cara lain yang juga telah menghasilkan penemuan berbagai obat ialah secara kebetulan (serendipity). Penisilin telah ditemukan secara kebetulan oleh Fleming sewaktu ia sedang melakukan penelitian mengenai berbagai vanan kuman Staphylococcus pada tahun 1928, di laboratorium Rumah Sakit St. Mary di London. Secara kebetulan ia melihat bahwa dalam salah satu petri ada bercak jemih di mana Staphylococcus tidak tumbuh. Obsevasi kebetulan inilah yang kemudian menghasilkan pe- nisilin. Mengapa? Karena otak Fleming setelah observasi bercak jernih itu mulai bekerja dan bertanya. Apakah yang menyebabkan kuman Staphylococcus tidak tumbuh di tempat itu ? Kalau yang mengobservasi bercak jernih itu bukan seorang yang terlatih maka tidak akan timbul pertanyaan yang kemudian disusul oleh tindak lanjutan, ialah mengambil sampel dan tempat jernih itu dan membiakkannya lebih lanjut. Dengan demikian ditemukanlah bahwa lisis Staphylococcus disebabkan jamur Penicillium. Tetapi baru tahun 1941, tigabelas tahun kemudian, dihasilkan cukup banyak zat penisilin untuk dicobakan pada seorang polisi dengan infeksi campuran Staphylococcus dan Streptococcus, dengan hasil yang sangat menakjubkan(2). Cara baru yang sedang banyak dibahas untuk menemukan molekul obat baru ialah yang disebut high throughput screen. Cara ini pada dasarnya ialah otomatisasi proses skrining se- hingga menjadi sangat efisien. Dikombinasi dengan penyediaan ekstrak oleh kimia medisinal dan kimia kombinatorial maka HTS akan mampu menghasilkan lead compounds dengan cepat dan efisien. Dengan demikian maka dapat diharapkan bahwa dalam tahun-tahun yang akan datang puluhan obat baru akan dihasilkan oleh cara ini. Penelitian lain yang akan mempunyai dampak cukup besar terhadap dunia pengobatan ialah proyek Penelitian Genom Manusia. Pada akhir abad-20, empat tahun lagi, diharapkan seluruh genom manusia telah selesai diteliti. Kita akan mempu- nyai peta genom manusia dan berbagai penyakit herediter akan diketahui dasar genetiknya. Bilamana hal ini telah dicapai maka kita akan masuki fase cara pengobatan baru, Terapi Gen. Cara penemuan obat yang diidam-idamkan ialah Rational Structure Based Drug Design atau Computer Ass isted Drug Design. Cara ini akan dimungkinkan bila struktur molékul resep- tor telah diketahui secara tiga dimensi dan kita mengetahui cara kerjanya obat pada taraf molekul, cara bergabungnya dan peran berbagai kekuatan fisik dan kimia terhadap penggabungan kompleks reseptor-agonis. Mengingat keterbatasan kemampuan kita untuk dapat mengukur dan melihat pada taraf nanomter maka pembuatan molekul obat secara rasional masih akan membutuhkan beberapa puluh tahun.
BIAYA PENEMUAN OBAT BARU
Setelah ditemukan molekul obat dengan efek farmakologi tertentu masih diperlukan perjalanan panjang sebelumnya zat potensial ini dapat dipakai dalam klinik. Kita dapat membagi tahapan proses penemuan obat baru sebagai berikut: a) Tahap sintesa dan ekstraksi b) Tahap skrin biologi dan farmakologi c) Tahap test toksikologi dan keamanan d) Tahap formulasi dosis dan stabilitas e) Tahap test klinik fase I, II, dan IH f) Tahap evaluasi klinik fase IV g) Tahap proses manufaktur dan kontrol kualitas h) Tahap pendaftaran IND dan NDA i) Tahap penelitian bioavailabiliiy j) Lain-lain Tahap pertama, sintesa dan ekstraksi menghabiskan waktu 2-10 tahun dan mengeluarkan biaya sampai 12,1% atau rata-rata 40 juta US$ untuk setiap molekul obat yang berhasil dipakai dalam klinik(3). Tahap b, sknin biologi dan farmakologi, yang sekarang sedang mengalami penubahan dengan HTS, menghabiskan biaya 17,4%, atau 62juta US$ per NCE (New Chemical Entity). Tahap c dan d, yang juga disebut tahap penelitian preklinik menghabiskan dana 14,5% seluruh biaya penelitian obat yang berhasil dipasankan yang jumlahnya rata-rata 359 juta US$ per obat Tahap e yaitu penelitian klinik menghabiskan 27,9% atau 100 juta US$ per obat. Tahap selanjutnya, evaluasi klinik fase IV, menyerap dana 5,3%, proses manufaktur dan kontrol kualitas 9,7%, pendaftanan 3,5%,bioavailability3,0% dan lain-lain 6,6%. Waktu keseluruhan mulai dan sintesa/ekstraksi, skrin far- mako1og selanjutnya sampai pada fase klinik dan persetujuan pendaftaran memakan waktu 14,8 tahun dan rata-rata 10.000 bahan kimia yang diskrin dengan seluruh biaya 359 juta US$ pada tahun 1990(6).[...]
Setelah ditemukan molekul obat dengan efek farmakologi tertentu masih diperlukan perjalanan panjang sebelumnya zat potensial ini dapat dipakai dalam klinik. Kita dapat membagi tahapan proses penemuan obat baru sebagai berikut: a) Tahap sintesa dan ekstraksi b) Tahap skrin biologi dan farmakologi c) Tahap test toksikologi dan keamanan d) Tahap formulasi dosis dan stabilitas e) Tahap test klinik fase I, II, dan IH f) Tahap evaluasi klinik fase IV g) Tahap proses manufaktur dan kontrol kualitas h) Tahap pendaftaran IND dan NDA i) Tahap penelitian bioavailabiliiy j) Lain-lain Tahap pertama, sintesa dan ekstraksi menghabiskan waktu 2-10 tahun dan mengeluarkan biaya sampai 12,1% atau rata-rata 40 juta US$ untuk setiap molekul obat yang berhasil dipakai dalam klinik(3). Tahap b, sknin biologi dan farmakologi, yang sekarang sedang mengalami penubahan dengan HTS, menghabiskan biaya 17,4%, atau 62juta US$ per NCE (New Chemical Entity). Tahap c dan d, yang juga disebut tahap penelitian preklinik menghabiskan dana 14,5% seluruh biaya penelitian obat yang berhasil dipasankan yang jumlahnya rata-rata 359 juta US$ per obat Tahap e yaitu penelitian klinik menghabiskan 27,9% atau 100 juta US$ per obat. Tahap selanjutnya, evaluasi klinik fase IV, menyerap dana 5,3%, proses manufaktur dan kontrol kualitas 9,7%, pendaftanan 3,5%,bioavailability3,0% dan lain-lain 6,6%. Waktu keseluruhan mulai dan sintesa/ekstraksi, skrin far- mako1og selanjutnya sampai pada fase klinik dan persetujuan pendaftaran memakan waktu 14,8 tahun dan rata-rata 10.000 bahan kimia yang diskrin dengan seluruh biaya 359 juta US$ pada tahun 1990(6).[...]
0 Response to "Proses Penemuan Obat Baru"
Post a Comment